Pharma berpikir telah menemukan batas baru dalam mencegah serangan jantung. Novartis, Amgen, dan Eli Lilly termasuk antara pembuat obat yang bertaruh bahwa mengurangi kadar bentuk kolesterol yang sangat buruk bisa menghasilkan blockbuster berikutnya di bidang kardiologi. Ketiga raksasa farmasi tersebut sedang melakukan uji coba tahap akhir untuk menguji apakah obat yang mengurangi Lp(a) bisa melindungi orang dari serangan jantung.
Jika berhasil, peluangnya bisa sangat besar: diperkirakan satu dari lima orang di seluruh dunia memiliki kadar Lp(a) yang tinggi, dan mereka tidak memiliki banyak pilihan untuk menurunkannya. Bukti dari genetika manusia menunjukkan bahwa ide tersebut bisa berhasil, tetapi para pembuat obat tidak yakin. Itulah mengapa hasil uji coba tahap akhir pertama dari Novartis, yang diharapkan akan keluar tahun ini, sangat penting bagi seluruh pipa obat.
“Lahan sudah mengajarkan kepada kita bahwa kita tidak bisa membuat asumsi,” kata Dr. Steve Nissen, chief academic officer dari Heart, Vascular & Thoracic Institute di Cleveland Clinic yang juga merupakan investigator utama dari uji coba tahap 3 Horizon milik Novartis terhadap pelacarsen, obat eksperimental perusahaan untuk menurunkan Lp(a). “Kita mengira meningkatkan HDL akan bermanfaat tapi itu tidak berhasil, jadi saya pikir kita harus tetap terbuka pikiran.”
Lp(a), atau lipoprotein(a), pertama kali ditemukan pada tahun 1963. Ini merupakan saudara yang lebih berbahaya dari kolesterol LDL yang terkenal karena secara bersamaan menyumbat arteri dan mempromosikan pembekuan darah, memberikan dua risiko dengan satu partikel. Hampir 50 tahun setelah Lp(a) ditemukan, peneliti menemukan bahwa orang yang memiliki kadar tinggi memiliki risiko serangan jantung lebih dari dua kali lipat dibandingkan dengan mereka yang tidak memiliki.
Seberapa banyak Lp(a) yang seseorang miliki di dalam tubuh mereka hampir sepenuhnya ditentukan oleh gen mereka. Faktor gaya hidup seperti diet dan olahraga tidak memengaruhi kadar Lp(a) seperti halnya tingkat LDL, meninggalkan orang dengan sedikit opsi untuk menurunkannya. Saat ini, dokter mendorong orang untuk fokus pada faktor yang bisa mereka ubah, seperti menurunkan kolesterol LDL, menurunkan tekanan darah, mengobati obesitas dan diabetes, dan berolahraga. Strategi-strategi tersebut bisa membantu melindungi orang dari Lp(a) tinggi untuk sementara waktu, kata Nissen. Obat-obatan baru bisa mengobati orang untuk waktu yang lebih lama.
Novartis, Amgen, dan Lilly telah membuktikan bahwa obat eksperimental mereka bisa mengurangi tingkat Lp(a) lebih dari 80%. Sekarang mereka perlu menunjukkan bahwa hal tersebut bisa bermanfaat secara nyata. Jika hal itu terjadi, penjualan obat bisa mencapai $5,6 miliar per tahun pada tahun 2032, menurut perkiraan konsensus dari Evaluate, sebuah perusahaan intelijen komersial farmasi.
“Kita tidak tahu seberapa banyak kita harus menurunkan kadar,” kata Nissen. “Kita tidak tahu seberapa tinggi seseorang harus memiliki agar mendapat manfaat dari penurunan kadar mereka. Perkiraan seberapa banyak kita harus menurunkan kadar untuk mencegah kejadian berdasarkan studi genetik sangat bervariasi, jadi kita tidak memiliki jawaban, dan kita tidak akan memiliki jawaban sampai pada tanggal kita membuka hasil uji coba.”
Hal tersebut seharusnya terjadi sekitar pertengahan tahun, kata CEO Novartis Vas Narasimhan dalam panggilan pendapatan kuartal keempat perusahaan pada Februari. Uji coba tersebut sedang mempelajari apakah obat pelacarsen Novartis dan mitra mereka Ionis bisa mencegah hasil seperti serangan jantung dan stroke pada orang dengan kadar Lp(a) tinggi yang sudah memiliki penyakit kardiovaskular. Novartis menunda pembacaan hasil selama setahun karena orang tidak mengalami kejadian sesegera yang diharapkan perusahaan dalam uji coba berjangka beberapa tahun.
Narasimhan mengatakan bahwa hal itu mungkin berkaitan dengan fakta bahwa peneliti mengelola faktor risiko lain dari peserta. Dia mengatakan Novartis masih sangat antusias untuk melihat data dan potensialnya menciptakan “kumpulan obat baru yang bisa membantu seluruh kelompok pasien yang tidak memiliki opsi lain.”
Obat Novartis menggunakan mekanisme yang berbeda dibanding dengan pesaing terdekatnya dari Amgen dan Lilly. Obat-obatan tersebut, olpasiran Amgen dan lepodisiran Lilly, terlihat lebih kuat dalam uji coba tahap menengah, menghasilkan penurunan Lp(a) yang lebih besar.
Hasil uji coba penting Amgen diperkirakan akan keluar tahun ini atau awal tahun depan sebelum perusahaan juga menunda jadwalnya. Sekarang perusahaan tersebut mengatakan berencana memberikan pembaruan tentang waktu pada awal 2027.
Jay Bradner, wakil presiden eksekutif penelitian dan pengembangan Amgen, mengatakan bahwa tidak mungkin untuk mengatakan mengapa membutuhkan waktu lebih lama agar cukup banyak orang mengalami serangan jantung untuk menganalisis hasil tanpa melihat data.
“Kejelasan sinyal dari genetika populasi dan tanda-tanda mendorong ini menjadi taruhan yang sangat cerdas,” kata Bradner. Hasil yang akan datang dari Novartis akan memberikan arah tentang bagaimana obat yang menargetkan Lp(a) bisa mempengaruhi hasil klinis, katanya, menambahkan bahwa dia “sangat optimis tentang hipotesis tersebut.”
Lilly berharap akan membagikan data dari uji coba tahap 3 lepodisiran mereka pada tahun 2029. Semua uji coba dirancang sedikit berbeda, yang bisa menciptakan variasi dalam hasil, kata Dr. Michelle O’Donoghue, seorang kardiolog di Brigham Mass General Heart & Vascular Institute dan investigator utama dari uji coba Ocean(a) Amgen tentang olpasiran.
“Jadi ada alasan untuk berpikir bahwa besarnya manfaat mungkin berbeda di seluruh program yang berbeda,” katanya.
Meskipun fokus dari pembuat obat, sedikit dokter yang menguji kadar Lp(a) pasien mereka. Kurang dari 1% orang dewasa diuji pada tahun 2024 di Amerika Serikat, dan pengujian tersebut terpusat di beberapa negara bagian, menurut sebuah studi rekam kesehatan elektronik.
Pemeriksaan melibatkan pengambilan darah rutin seperti yang digunakan untuk mengukur jenis kolesterol lainnya. Beberapa organisasi kardiologi terkemuka baru-baru ini mulai merekomendasikan setiap orang dewasa diuji kadar Lp(a) setidaknya sekali seumur hidup mereka. Saat ini, beberapa dokter enggan memeriksa orang untuk masalah ketika mereka tidak memiliki obat untuk menawarkan mereka untuk mengobatinya, kata Nissen dan O’Donoghue.
Family Heart Foundation berencana untuk membela penambahan Lp(a) ke tes lipid standar yang mengukur jenis kolesterol lain seperti LDL, kata CEO organisasi tersebut, Katherine Wilemon. Hidup dengan Lp(a) tinggi dan kondisi jantung genetik lainnya, Wilemon telah mendorong peningkatan pemeriksaan sejak mengalami serangan jantung pada usia 38 dan mendirikan organisasi pada tahun 2011.
Dia mengatakan obat Lp(a) telah membantu meningkatkan kesadaran tentang pengujian. Jika pengobatan berhasil dalam uji coba klinis, lebih banyak pengujian bisa menyusul. Analis Morningstar Jay Lee berpikir hal itu bisa memakan waktu untuk membangun pasar, terutama karena pelacarsen Novartis pada awalnya akan digunakan untuk orang dengan kadar Lp(a) tinggi dan riwayat kejadian kardiovaskular.
Amgen dan Lilly saat ini menguji apakah obat bisa melindungi orang dengan Lp(a) tinggi dari mengalami kejadian pertama. Hasil-hasil tersebut masih bertahun-tahun lagi, dengan uji coba Lilly diharapkan selesai pada tahun 2029.
Sementara itu, Lilly tidak menunggu untuk membuat lebih banyak taruhan. Perusahaan ini sedang menguji pil harian, dan telah mengakuisisi perusahaan yang ingin menggunakan pengeditan gen untuk mengurangi kadar Lp(a) dengan satu kali pengobatan.
“Kita memiliki banyak kesempatan dalam menyerang,” kata Nissen dari Cleveland Clinic. “Kita berharap setidaknya salah satunya berakhir di belakang gawang.”
Investor skeptis, kata analis Goldman Sachs Asad Haider. Mereka khawatir dengan penundaan uji coba Novartis atas obat, dan mereka khawatir bahwa bahkan jika obatnya berhasil, bisa memakan waktu bertahun-tahun agar obat-obat tersebut menjadi blockbuster, katanya.
“Karena itulah uji coba Novartis ini akan sangat penting dalam bagaimana orang berpikir tentang pengungkapan,” kata Haider.
Wilemon dari Family Heart Foundation mengatakan pasar untuk obat-obat itu ada. Dia melihat pengujian sebagai isu yang paling penting dan akses sebagai yang kedua. Dia menunjuk pada inhibitor PCSK9, obat yang kuat yang mengurangi kadar kolesterol LDL, yang kesulitan mendapatkan perhatian selama bertahun-tahun sampai pembuat obat menurunkan harganya.
Tapi sebelum adopsi datang data, dan dia mengatakan bahwa dirinya dan seluruh komunitas Lp(a) memasang harapan agar obat Novartis berhasil.
